Nature系列綜述:化學基因組文庫在藥物篩選中的作用

更新時間:2022-04-03 10:12:09 所屬欄目:基因組 作者:夏如生

摘要:表型篩選結合行業偏好的靶標為基礎的方法,促使創新的化學生物學技術的發展,能夠促進識別新的治療目標,加速藥物的發現。一個化學基因組文庫是一個選擇性的小分子藥物的集合,并從這樣的組合看在表型篩選是否命中。這表明注釋的目標,或藥物的靶標可能包含在正干擾的可觀察到的表型中。在2017年1

表型篩選結合行業偏好的靶標為基礎的方法,促使創新的化學生物學技術的發展,能夠促進識別新的治療目標,加速藥物的發現。一個化學基因組文庫是一個選擇性的小分子藥物的集合,并從這樣的組合看在表型篩選是否命中。這表明注釋的目標,或藥物的靶標可能包含在正干擾的可觀察到的表型中。

在2017年1月的Nature Reviews Drug Discovery發表了一篇綜述,文章中描述的化學基因組帶來的篩選機會,大大加快了表型篩選項目轉化為藥靶做基礎的藥物發現方法。該綜述對其它應用也進行了討論,包括藥物重新定位,預測毒理學和發現新的藥理方式。

化學基因組學出現在21世紀早期,是運用家族定向的化學文庫進行細胞分析,加速藥物的開發。比如開發目標激酶的新抑制劑,可以用包含激酶抑制劑的文庫起始進行篩選,另外也可以用包含更有可能與ATP結合位點結合的嘌呤類似物的小分子所構建的激酶為基礎的文庫起始。隨著時間的推移,現在化學基因組代表運用藥理調節的所有基因產物,已發展成為補充現有化學生物學的目標識別技術。

化學基因組文庫篩選的程序

一個典型的化學基因組文庫篩選的程序如圖所示:一個化學基因組學文庫的表型篩選(平行的計數篩選或者更廣泛的細胞毒性和復合螢光)能夠提供生物靶點。整個數據集的通路分析導致能夠識別特定候選治療靶點的因果假設的產生,這需要用使用互補技術的實驗來驗證。一些方法比如全基因組siRNA或CRISPR–Cas9篩選能夠平行執行加速靶標識別。目標驗證數據可以被用來完善計算機路徑分析和產生新的假設。最終,這些努力可能會導致調查的表型、新的治療靶點或藥物重新定位機會方面重要的見解。

縮寫:ABPP,活力為基礎的蛋白表達譜;CETSA,細胞熱轉換分析法;RNAi,RNA干擾;shRNA,短發夾RNA干擾。

化學基因組文庫篩選集合的例子

這篇文章列出了一些化學基因組文庫的例子,并描述了在表型篩選中成功使用這些集合需要注意的問題。一些化學基因組的文庫已經在文獻中被報導,雖然用于哪些化合物包含在集合中的選擇標準的細節有時是缺乏的,但是這些文庫覆蓋的基因家族和靶都進行了介紹。作為結果這些文庫之間的差異、它們潛在的優點和局限性是明顯的。

化學基因組文庫的應用

目標識別:化學基因組文庫能夠將生物靶標和分子機理與各種細胞類型中的重要表型效應聯系到一起。

藥物再利用:在某些情況下,化學基因組篩選能夠揭示現有藥物的新用途。當命中的目標或路徑被臨床藥物同時調制,這可以是間接的;當藥物本身是在表型篩選中命中,就是直接的。

預測毒理學:化學基因組篩選的另一個新興應用就是將新化合物的毒性機制分類。

高含量的體內篩選:在高通量、高含量和多參數成像分析以及證實了在機制闡明方面的應用。

藥理學的新目標:化學基因組子集文庫的重點篩選已被證明能在同一基因家族中揭開新的藥理機制。

參考資料

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